Efter avslutade studier år 1937 grundade han en designbyrå i Milano tillsammans med sin äldre bror Livio, senare anslöt sig även den yngre brodern Achille. Designuppdragen kom snabbt från kunder runt om i världen och de ägnade sig åt stadsplanering, arkitektur och design. Castiglioni var intresserad av teknik och konst, och experimenterade med innovativa och nya material för att skapa moderna designföremål.

Efter kriget väljer Livio att gås in egen väg, kvar är Pier med sin yngsta broder. De formgav tillsammans designföremål, och framförallt belysningsföremål som kom att bli ikoniska inom modern design. Ett flertal av dem står idag utställda på museum världen över, däribland på Museum of Modern Art i New York och Musée des Arts Decoratifs i Paris.

Pier ansågs som sin bror Achilles intellektuella jämlike. Tillsammans skapar de objekt som kombinerar teknisk innovation med minimalism, resultatet blir en rad designföremål som är lika praktiska som de är estetiskt vackra.

Utmärkande belysningsobjekt från Castiglioni är lamporna Taccia och Taraxacum. Castiglioni har tilldelats ett flertal priser däribland prestigefulla Compasso d’Oro sex gånger. Bröderna Castiglioni har inte bara influerat den yngre generationen italienska designers genom sin design utan också genom att utbilda nästa generation. År 1946 återvände Castiglioni till Polytekniska Universitetet för att undervisa i design. Innan Castiglioni dog år 1968 satt han i flera designkommittéer, exempelvis i juryn till La Triennale of Milan, samt kurerade flera designutställningar i Europa. Idag tillverkas Pier Giacomo Castiglioni belysningsdesign och möbler av italienska Flos, Arredoluce och Artemide.